Требуется помощь?
Заполните форму ниже
Генетика первичного иммунодефицита
Первичный или врождённый иммунодефицит (ПИД) – это общее название большой группы заболеваний иммунной системы.
Причиной первичных иммунодефицитов являются генетические поломки – дефекты или мутации, которые произошли в генах, кодирующих информацию о работе разных молекул иммунной системы.
На сегодняшний день науке известно около 500 таких генов, открытие которых позволило иммунологам:
Устанавливать правильный диагноз первичного иммунодефицита
Понимать, как развиваются иммунные заболевания
Накапливать знания о том, как иммунная система борется с инфекциями и раком
Причиной первичных иммунодефицитов являются генетические поломки – дефекты или мутации, которые произошли в генах, кодирующих информацию о работе разных молекул иммунной системы.
На сегодняшний день науке известно около 500 таких генов, открытие которых позволило иммунологам:
Устанавливать правильный диагноз первичного иммунодефицита
Понимать, как развиваются иммунные заболевания
Накапливать знания о том, как иммунная система борется с инфекциями и раком
Почему необходимо установить генетическую причину первичного иммунодефицита?
Генетическое обследование может подтвердить диагноз первичного иммунодефицита, что позволит врачам выбрать адекватное лечение и предвидеть возможные осложнения и трудности в будущем. Это особенно важно, когда у пациента нет типичных признаков и симптомов заболевания. Поскольку многие ПИД похожи друг на друга, генетическое обследование может выявить истинную причину болезни пациента.
Знание генетического дефекта также позволит определить, как наследуется заболевание и кому из родственников заболевшего необходимо провести генетический анализ до развития проявлений болезни или серьезных осложнений.
Еще одной важной причиной для поиска мутации в генах ПИД является возможность проведения пренатальной и преимплантационной диагностики. Эти исследования позволяют определить первичный иммунодефицит до рождения ребенка, чтобы лечение можно было начать сразу после рождения, или дать шанс родителям родить здорового малыша. Обследование плода и/или эмбриона возможно только при известном в семье генетическом дефекте.
Иногда генетическое обследование состоит из целой серии анализов и проводится различными методами в нескольких лабораториях. Их выбор и последовательность зависят от конкретного случая: особенностей проявлений болезни и результатов догенетического обследования. Для анализа обычно достаточно небольшого количества крови; иногда может потребоваться соскоб с внутренней поверхности щеки или ногти пациента и/или его родственников.
Знание генетического дефекта также позволит определить, как наследуется заболевание и кому из родственников заболевшего необходимо провести генетический анализ до развития проявлений болезни или серьезных осложнений.
Еще одной важной причиной для поиска мутации в генах ПИД является возможность проведения пренатальной и преимплантационной диагностики. Эти исследования позволяют определить первичный иммунодефицит до рождения ребенка, чтобы лечение можно было начать сразу после рождения, или дать шанс родителям родить здорового малыша. Обследование плода и/или эмбриона возможно только при известном в семье генетическом дефекте.
Иногда генетическое обследование состоит из целой серии анализов и проводится различными методами в нескольких лабораториях. Их выбор и последовательность зависят от конкретного случая: особенностей проявлений болезни и результатов догенетического обследования. Для анализа обычно достаточно небольшого количества крови; иногда может потребоваться соскоб с внутренней поверхности щеки или ногти пациента и/или его родственников.
Разработано Национальной ассоциацией экспертов в области первичных иммунодефицитов (НАЭПИД) совместно с МБООИ ОППИД
Почему некоторые ПИД диагностируются у взрослых, если являются врожденными?
При некоторых формах ПИД ухудшение происходит медленно и болезнь проявляется в полной мере только в более зрелом возрасте. Иногда иммунная система способна компенсировать недостающую функцию, хотя мутация гена присутствует всегда - в таких случаях серьезные проблемы не возникают долгие годы.
Что такое наследование первичных иммунодефицитов?
Многие заболевания - не только иммунодефициты - имеют генетическое происхождение и передаются из поколения в поколение. Большая часть ПИД – врождённые: полученные по наследству от родителей или возникшие на самых ранних стадиях внутриутробного развития ребёнка. Как проявится болезнь и как она будет передаваться в семье, зависит от конкретного иммунодефицита (или их группы). Часто семейная история заболевания в комплексе с различными лабораторными исследованиями позволяют установить роль определённых генов или хромосом в развитии первичного иммунодефицита у конкретного пациента.
Информация о различных уникальных признаках человека закодирована в генах, которые упакованы в длинные, похожие на нити, структуры, называемые хромосомами. Каждая клетка человека содержит 23 пары, или 46 хромосом – всего 23 набора генов. В каждой паре одна из хромосом унаследована от матери, другая - от отца. Получается, что для формирования одного признака человек получает один ген от матери, один - от отца.
Во время производства яйцеклетки или спермы 46 родительских хромосом (23 пары) делятся пополам. Одна хромосома из каждой пары попадает в яйцеклетку или в сперматозоид. Во время оплодотворения 23 хромосомы, содержащиеся в яйцеклетке, объединяются с 23 хромосомами сперматозоида, чтобы общее число составляло 46. Таким образом, ребёнок получает половину генетической информации от матери, а половину - от отца.
Все хромосомы, кроме половых, называются аутосомами и пронумерованы от 1 до 22 в зависимости от размера. Одна дополнительная пара хромосом – половая - определяет пол индивидуума. Половые хромосомы бывают двух типов: X и Y-хромосомы. Женщины имеют две Х-хромосомы, а мужчины – по одной Х- и Y-хромосоме. Таким образом, в яйцеклетки женщин попадают только Х-хромосомы, а в сперматозоидах могут встречаться как Х-, так и Y- хромосомы. Если сперматозоид, оплодотворяющий яйцеклетку, несет Х-хромосому, то родится ребенок женского пола. Если сперматозоид несет Y-хромосому, то пол будет мужской.
Повреждение гена, или мутация, приводящая к первичному иммунодефициту, может находиться как на аутосоме, так и на половой Х-хромосоме. Иногда для проявления болезни достаточно одной мутации, иногда необходимо две – по одной на каждой из хромосом пары. В зависимости от этого ПИД могут передаваться по наследству одним из трех способов: Х-сцепленным рецессивным, аутосомно-рецессивным или аутосомно-доминантным.
Информация о различных уникальных признаках человека закодирована в генах, которые упакованы в длинные, похожие на нити, структуры, называемые хромосомами. Каждая клетка человека содержит 23 пары, или 46 хромосом – всего 23 набора генов. В каждой паре одна из хромосом унаследована от матери, другая - от отца. Получается, что для формирования одного признака человек получает один ген от матери, один - от отца.
Во время производства яйцеклетки или спермы 46 родительских хромосом (23 пары) делятся пополам. Одна хромосома из каждой пары попадает в яйцеклетку или в сперматозоид. Во время оплодотворения 23 хромосомы, содержащиеся в яйцеклетке, объединяются с 23 хромосомами сперматозоида, чтобы общее число составляло 46. Таким образом, ребёнок получает половину генетической информации от матери, а половину - от отца.
Все хромосомы, кроме половых, называются аутосомами и пронумерованы от 1 до 22 в зависимости от размера. Одна дополнительная пара хромосом – половая - определяет пол индивидуума. Половые хромосомы бывают двух типов: X и Y-хромосомы. Женщины имеют две Х-хромосомы, а мужчины – по одной Х- и Y-хромосоме. Таким образом, в яйцеклетки женщин попадают только Х-хромосомы, а в сперматозоидах могут встречаться как Х-, так и Y- хромосомы. Если сперматозоид, оплодотворяющий яйцеклетку, несет Х-хромосому, то родится ребенок женского пола. Если сперматозоид несет Y-хромосому, то пол будет мужской.
Повреждение гена, или мутация, приводящая к первичному иммунодефициту, может находиться как на аутосоме, так и на половой Х-хромосоме. Иногда для проявления болезни достаточно одной мутации, иногда необходимо две – по одной на каждой из хромосом пары. В зависимости от этого ПИД могут передаваться по наследству одним из трех способов: Х-сцепленным рецессивным, аутосомно-рецессивным или аутосомно-доминантным.
Что такое Х-сцепленное рецессивное наследование?
Х-сцепленное рецессивное наследование
Когда повреждённый ген находится на Х-хромосоме, женщина, как правило, не имеет признаков болезни, так как работает «здоровый» ген на другой Х хромосоме. У мужчин есть только одна Х - хромосома, и если повреждённый ген находится на ней, то никакой компенсации не происходит, потому что парная Y - хромосома не несёт «здоровый» ген, и мальчик/мужчина будет иметь проявления заболевания. Такой тип наследования называется Х - сцепленным рецессивным. Болезнь передается от женщин (матерей) к мужчинам (сыновьям). Нередко случается, что в одной семье больны несколько мальчиков/мужчин. Эти люди, как правило, приходятся друг другу родными или двоюродными/троюродными братьями, а также могут быть братьями женщин-носителей.
Первичные иммунодефициты с Х - сцепленным типом наследования часто встречаются среди пациентов с ПИД. Примеры таких заболеваний – Х - сцепленная агаммаглобулинемия, Х - сцепленная хроническая гранулематозная болезнь, синдром Вискотта - Олдрича.
В семье, где есть мутация гена, расположенного на Х - хромосоме, могут родиться как здоровые, так и больные мальчики. Все девочки будут здоровы, без клинических признаков заболевания, однако в 50% случаев они могут стать носителями мутантного гена и будут способны передавать его дальше по наследству.
Первичные иммунодефициты с Х - сцепленным типом наследования часто встречаются среди пациентов с ПИД. Примеры таких заболеваний – Х - сцепленная агаммаглобулинемия, Х - сцепленная хроническая гранулематозная болезнь, синдром Вискотта - Олдрича.
В семье, где есть мутация гена, расположенного на Х - хромосоме, могут родиться как здоровые, так и больные мальчики. Все девочки будут здоровы, без клинических признаков заболевания, однако в 50% случаев они могут стать носителями мутантного гена и будут способны передавать его дальше по наследству.
Что такое аутосомно-рецессивное наследование?
аутосомно-рецессивное наследование
Для возникновения некоторых иммунодефицитов необходимы два поврежденных гена на обеих хромосомах (по одному от каждого родителя). Такие заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Если человек получил по наследству только один мутантный ген, то клинических проявлений болезни не будет.
При этой форме наследования люди обоих полов страдают с одинаковой частотой. Оба родителя пациента являются носителями повреждённого гена, хотя сами здоровы.
В такой семье половина детей разных полов может родиться, как и родители, клинически здоровыми носителями, но способными передавать мутантный ген по наследству. 25% детей будут абсолютно здоровы. Но в 25% случаев две мутации родителей могут совпасть, тогда ребёнок родится больным.
При этом очень важно понять, что в процентах выражается только вероятность. В реальной жизни, при небольшом количестве детей в семьях, случается так, что мутация передается ребёнку при каждой последующей беременности, а исходы предыдущей беременности никак не влияют на последующие. Поэтому единственным способом предотвратить новую встречу с мутацией является проверка плода или эмбриона при каждой новой беременности или её планировании (речь об этом пойдёт ниже).
Самые распространённые ПИД с аутосомно-рецессивным наследованием - тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (кроме ТКИН с дефектом гена IL2RG), Атаксия-тельангиоэктазия или синдром Луи Бар, синдром Ниймеген.
При этой форме наследования люди обоих полов страдают с одинаковой частотой. Оба родителя пациента являются носителями повреждённого гена, хотя сами здоровы.
В такой семье половина детей разных полов может родиться, как и родители, клинически здоровыми носителями, но способными передавать мутантный ген по наследству. 25% детей будут абсолютно здоровы. Но в 25% случаев две мутации родителей могут совпасть, тогда ребёнок родится больным.
При этом очень важно понять, что в процентах выражается только вероятность. В реальной жизни, при небольшом количестве детей в семьях, случается так, что мутация передается ребёнку при каждой последующей беременности, а исходы предыдущей беременности никак не влияют на последующие. Поэтому единственным способом предотвратить новую встречу с мутацией является проверка плода или эмбриона при каждой новой беременности или её планировании (речь об этом пойдёт ниже).
Самые распространённые ПИД с аутосомно-рецессивным наследованием - тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (кроме ТКИН с дефектом гена IL2RG), Атаксия-тельангиоэктазия или синдром Луи Бар, синдром Ниймеген.
Что означает аутосомно-доминантное наследование?
аутосомно-доминантное наследование
При некоторых формах ПИД повреждён только один ген, расположенный на аутосоме, однако это приводит к проявлению болезни. В таких случаях нормальный ген в присутствии мутировавшего гена не может компенсировать образовавшийся дефект. Это явление называется доминирующим негативным влиянием.
Примеры ПИД с аутосомно-доминантным наследованием – гипер IgE- синдром с мутацией в гене STAT3, наследственный ангионевротический отёк, большая часть аутовоспалительных синдромов.
При АД типе наследования вероятность рождения здорового ребёнка составляет 50%: половина детей разных полов может быть здорова, но при этом половина может получить мутантную копию гена. Однако и в этом случае не существует никаких гарантий, что мутантный ген не достанется ребёнку при каждой последующей беременности. Предсказать это распределение невозможно, возможно лишь проверить плод на наличие мутации при наступившей беременности (или эмбрионы при планировании ЭКО).
В случае ПИД с АД наследованием очень важно обследовать родственников пациента, в том числе и взрослых, на предмет носительства мутантных генов, так как при этом типе наследования болезнь у разных членов семьи может проявляться частично и далеко не сразу. Иногда клинические признаки ПИД выявляются лишь во взрослом возрасте.
Примеры ПИД с аутосомно-доминантным наследованием – гипер IgE- синдром с мутацией в гене STAT3, наследственный ангионевротический отёк, большая часть аутовоспалительных синдромов.
При АД типе наследования вероятность рождения здорового ребёнка составляет 50%: половина детей разных полов может быть здорова, но при этом половина может получить мутантную копию гена. Однако и в этом случае не существует никаких гарантий, что мутантный ген не достанется ребёнку при каждой последующей беременности. Предсказать это распределение невозможно, возможно лишь проверить плод на наличие мутации при наступившей беременности (или эмбрионы при планировании ЭКО).
В случае ПИД с АД наследованием очень важно обследовать родственников пациента, в том числе и взрослых, на предмет носительства мутантных генов, так как при этом типе наследования болезнь у разных членов семьи может проявляться частично и далеко не сразу. Иногда клинические признаки ПИД выявляются лишь во взрослом возрасте.
Как долго первичный иммунодефицит может передаваться потомкам?
При всех вариантах наследования ПИД повреждённые гены могут передаваться из поколения в поколение. Если говорить о вероятности наследования, то обычно определенный ген передается только некоторым детям, но не всем. Если ген первичного иммунодефицитного заболевания передается от родителя к ребенку, то он может впоследствии передаваться от этого ребенка к некоторым его детям, и так далее. В каждом поколении существует определенная вероятность дальнейшей передачи поврежденного гена. Именно поэтому ген первичного иммунодефицитного заболевания, как и любой другой ген, может оставаться в генофонде семьи на протяжении многих поколений.
Планирование семьи
После рождения ребенка с врождённым дефектом иммунной системы многие семьи неизбежно сталкиваются с необходимостью принятия сложного решения относительно будущей беременности. Следует подчеркнуть, что эти решения носят личный характер. Однако важно обладать как можно более исчерпывающей информацией о возможностях современной медицины и вероятных рисках в каждом конкретном случае.
У каждой семьи, в которой встречался врождённый дефект иммунной системы, есть шанс родить здорового ребёнка.
Одним из способов определить, будет ли болен младенец, является пренатальная, или дородовая, диагностика. Она проводится при уже наступившей беременности.
Чтобы получить генетический материал плода, подходящий для проверки мутации, проводится забор ворсин хориона или амниоцентез. Забор ворсин хориона обычно назначается на 10-12 неделе беременности и представляет собой извлечение крошечного образца развивающейся плаценты из матки. Амниоцентез проводится в более поздние сроки - на 16-17 неделе беременности, когда появляется возможность получения небольшого количества околоплодной жидкости, содержащей клетки плода. Обе процедуры имеют небольшой риск выкидыша, однако, если они проводятся опытными специалистами перинатальных центров, течение беременности в большинстве случаев не нарушается.
В тех ситуациях, когда получить ворсины хориона или клетки амниотической жидкости не удается, генетический материал выделяют из крови плода. Эта процедура может быть выполнена после 18 недель беременности и производится путем введения иглы в пуповину плода или вену печени для взятия небольшого количества крови для анализа.
После получения генетического материала плода выполняется молекулярно-генетическое исследование – поиск мутации, ставшей причиной болезни в данной семье. При проведении пренатальной диагностики крайне важно получить точный результат в максимально короткий срок, поэтому обычно исследование проводится в той лаборатории, где была обнаружена «семейная» мутация. Если это по каким-то причинам невозможно и приходится обращаться к другим специалистам, необходимо заранее (в идеале - до наступления беременности) подтвердить наличие ранее обнаруженной мутации в той лаборатории, где будет проходить обследование плода.
Как правило, параллельно с поиском дефекта гена, ставшего причиной заболевания, проводится хромосомное исследование, которое помогает исключить другие, частые хромосомные поломки (например, синдром Дауна) и определить пол плода. Определение пола плода имеет принципиальное значение для принятия решения о прерывании беременности при Х-сцепленных иммунодефицитах.
Сравнительно недавно появилась возможность определять пол плода по анализу крови матери на ранних сроках беременности – от 5 до 10 недели. Эта информация помогает принять решение о необходимости забора ворсин хориона или проведении амниоцентеза при Х-сцепленных заболеваниях. Если пол плода - женский, то в дальнейшем внутриутробном обследовании необходимости нет, так как выяснить, является ли девочка носителем мутации, можно уже после рождения. Если же пол плода мужской, то пренатальный поиск мутации необходим для обнаружения заболевания плода.
Решение о прерывании беременности по медицинским показаниям в случае обнаружения мутации у плода всегда остается за семьей.
Существует еще один способ проверки потомства на наличие «семейной» мутации - –преимплантационная диагностика эмбриона при экстракорпоральном оплодотворении, или зачатии вне матки. Этот процесс позволяет переносить в матку женщины эмбрионы, не затронутые генетическим заболеванием, для последующего вынашивания ребенка, как при обычной беременности. Опыт проведения преимплантационной диагностики в семьях с первичными иммунодефицитами есть и в России.
Любые вопросы, касающиеся планирования семьи, носят исключительно личный характер. Однако при принятии решений очень важно знать о диагностических методах и возможностях проведения пренатальной и преимплантационной диагностики для семей, столкнувшихся с врождёнными заболеваниями иммунной системы. Эту информацию можно получить от вашего педиатра, а также у иммунолога, генетика или акушера-гинеколога. Кроме того, существует возможность очной консультации у иммунологов НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачёва – для этого необходимо предварительно записаться на амбулаторный приём в консультативном центре или отправить сообщение для отделения иммунологии по адресу info.archive@fnkc.ru
У каждой семьи, в которой встречался врождённый дефект иммунной системы, есть шанс родить здорового ребёнка.
Одним из способов определить, будет ли болен младенец, является пренатальная, или дородовая, диагностика. Она проводится при уже наступившей беременности.
Чтобы получить генетический материал плода, подходящий для проверки мутации, проводится забор ворсин хориона или амниоцентез. Забор ворсин хориона обычно назначается на 10-12 неделе беременности и представляет собой извлечение крошечного образца развивающейся плаценты из матки. Амниоцентез проводится в более поздние сроки - на 16-17 неделе беременности, когда появляется возможность получения небольшого количества околоплодной жидкости, содержащей клетки плода. Обе процедуры имеют небольшой риск выкидыша, однако, если они проводятся опытными специалистами перинатальных центров, течение беременности в большинстве случаев не нарушается.
В тех ситуациях, когда получить ворсины хориона или клетки амниотической жидкости не удается, генетический материал выделяют из крови плода. Эта процедура может быть выполнена после 18 недель беременности и производится путем введения иглы в пуповину плода или вену печени для взятия небольшого количества крови для анализа.
После получения генетического материала плода выполняется молекулярно-генетическое исследование – поиск мутации, ставшей причиной болезни в данной семье. При проведении пренатальной диагностики крайне важно получить точный результат в максимально короткий срок, поэтому обычно исследование проводится в той лаборатории, где была обнаружена «семейная» мутация. Если это по каким-то причинам невозможно и приходится обращаться к другим специалистам, необходимо заранее (в идеале - до наступления беременности) подтвердить наличие ранее обнаруженной мутации в той лаборатории, где будет проходить обследование плода.
Как правило, параллельно с поиском дефекта гена, ставшего причиной заболевания, проводится хромосомное исследование, которое помогает исключить другие, частые хромосомные поломки (например, синдром Дауна) и определить пол плода. Определение пола плода имеет принципиальное значение для принятия решения о прерывании беременности при Х-сцепленных иммунодефицитах.
Сравнительно недавно появилась возможность определять пол плода по анализу крови матери на ранних сроках беременности – от 5 до 10 недели. Эта информация помогает принять решение о необходимости забора ворсин хориона или проведении амниоцентеза при Х-сцепленных заболеваниях. Если пол плода - женский, то в дальнейшем внутриутробном обследовании необходимости нет, так как выяснить, является ли девочка носителем мутации, можно уже после рождения. Если же пол плода мужской, то пренатальный поиск мутации необходим для обнаружения заболевания плода.
Решение о прерывании беременности по медицинским показаниям в случае обнаружения мутации у плода всегда остается за семьей.
Существует еще один способ проверки потомства на наличие «семейной» мутации - –преимплантационная диагностика эмбриона при экстракорпоральном оплодотворении, или зачатии вне матки. Этот процесс позволяет переносить в матку женщины эмбрионы, не затронутые генетическим заболеванием, для последующего вынашивания ребенка, как при обычной беременности. Опыт проведения преимплантационной диагностики в семьях с первичными иммунодефицитами есть и в России.
Любые вопросы, касающиеся планирования семьи, носят исключительно личный характер. Однако при принятии решений очень важно знать о диагностических методах и возможностях проведения пренатальной и преимплантационной диагностики для семей, столкнувшихся с врождёнными заболеваниями иммунной системы. Эту информацию можно получить от вашего педиатра, а также у иммунолога, генетика или акушера-гинеколога. Кроме того, существует возможность очной консультации у иммунологов НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачёва – для этого необходимо предварительно записаться на амбулаторный приём в консультативном центре или отправить сообщение для отделения иммунологии по адресу info.archive@fnkc.ru
Разработано Национальной ассоциацией экспертов в области первичных иммунодефицитов (НАЭПИД) совместно с МБООИ ОППИД