Требуется помощь?
Заполните форму ниже
О диагнозе первичный иммунодефицит
Записаться
Запишитесь на прием прямо сейчас
Форма обратной связи
Задайте интересующий Вас вопрос
Ваш вопрос
Диагноз первичный иммунодефицит
1952 год
Было описано первое состояние такого типа
>400
Известно свыше 400 разновидностей патологии
>2000
На сегодняшний день подтвержденный диагноз в России имеют чуть более 2000 пациентов.
5 лет
Опоздание с постановкой диагноза в среднем по России 5 лет
Первичные иммунодефициты — наследственные или приобретённые во внутриутробном периоде иммунодефицитные состояния. Обычно они проявляются или сразу после рождения, или в течение первых двух лет жизни (врождённые иммунодефициты). Однако менее выраженные генетические дефекты иммунного ответа могут проявляться на втором—третьем десятилетии жизни (например - общая вариабельная иммунная недостаточность).
12 признаков
Первичного иммунодефицита
Положительные данные о наследственном анамнезе по ПИД
8 или более гнойных отитов в течение года
2 или более тяжелых синусита в течение года
2 или более пневмонии в течение года
Антибактериальная терапия, проводимая более 2 месяцев, без эффекта
Осложнения при проведении вакцинации ослабленными живыми вакцинами
Нарушения переваривания в период грудного возраста
Рецидивирующие глубокие абсцессы кожи и мягких тканей
2 или более генерализованные инфекции
Персистирующая кандидозная инфекция кожи и слизистых у детей старше 1 года
Хроническая реакция трансплантат против хозяина у детей
Рецидивирующая системная инфекция

Член Экспертного совета МБООИ «Общество пациентов с первичным иммунодефицитом»

Ведущий научный сотрудник отделения иммунопатологии клиники ФГБУ "ГНЦ "Институт иммунологии" ФМБА России, д.м.н., доцент кафедры Клиническая иммунологии факультета МБФ ГОУ ВПО РНИМУ им. Пирогова

ПАНДЕМИЯ COVID-19 - ЧТО НУЖНО ЗНАТЬ ПАЦИЕНТАМ С ПИД

Елена Александровна Латышева
Доктор иммунолог

Член Экспертного совета МБООИ «Общество пациентов с первичным иммунодефицитом»

Профессор, доктор медицинских наук, врач высшей категории Российской детской клинической больницы
ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Кондратенко Ирина Вадимовна
Доктор иммунолог
Естественный врожденный иммунитет и адаптивный приобретенный иммунитет

Иммунология является сравнительно "молодой" наукой. Событием, положившим начало изучению иммунологии, явилось изобретение Эдвардом Дженнером вакцинации против оспы в 1792 году. В то время ничего не было известно об агентах, вызывающих инфекции, и только в девятнадцатом веке Роберт Кох доказал роль микроорганизмов в развитии инфекционных заболеваний. В 1880 году Луи Пастер создал вакцины против холеры цыплят и бешенства. В 1890 году Эмиль фон Беринг и Шибазабуро Китасато выявили, что сыворотка вакцинированных субъектов содержит вещества специфически соединяющиеся с вызывающими инфекции субстанциями (патогенами), названные антителами.

Специфический иммунный ответ, такой как выработка антител против определенных патогенов после контакта с ними, называется адаптивным (приобретенным) иммунитетом, он сохраняется в течение длительного времени, в некоторых случаях в течение всей жизни.

Наряду с адаптивным в организме существует естественный иммунитет. Илья Мечников выявил, что многие микроорганизмы поглощаются и перевариваются фагоцитами. Фагоциты способны удалять многие патогенов без предварительной подготовки, в отличие от антител, которые обладают узконаправленной специфичностью и вырабатываются только после перенесенной инфекции. Объекты, против которых вырабатываются антитела называются антигенами (они генерируют выработку антител).
Клетками, обеспечивающими естественный и адаптивный иммунный ответ, являются лейкоциты, происходящие из полипотентной кроветворной стволовой клетки
Клетками, обеспечивающими естественный и адаптивный иммунный ответ, являются лейкоциты, происходящие из полипотентной кроветворной (гемопоэтической) стволовой клетки. Клетками, обеспечивающими реакции врожденного иммунитета, являются гранулоциты (в основном нейтрофилы) и макрофаги, а адаптивного - лимфоциты.

Макрофаги и нейтрофилы являются "первой линией обороны" против многих микроорганизмов. Однако, они неспособны элиминировать патогены, которые не могут распознать. Лимфоциты системы адаптивного иммунитета обеспечивают более многостороннюю защиту, которая предохраняет организм и от повторного заражения тем же патогеном.

Клетки естественного иммунитета системы играют существенную роль в инициации реакций адаптивного иммунитета и удалению патогенов, инактивированных в процессе последнего. В связи с тем, что для развития эффективного адаптивного иммунного ответа требуется 5-7 дней в это время основную против инфекционную защиту обеспечивают клетки естественного иммунитета.

Все гемопоэтические клетки образуются в костном мозге. Нейтрофилы и макрофаги полностью созревают в костном мозге, оттуда попадают в кровь и переносятся в ткани в том числе в слизистые, где контактируют с внешними патогенами (бактериями, грибами), поглощают и «переваривают» их.

Однако макрофаги и нейтрофилы не «запоминают» антигены с которыми они контактировали и в процессе эволюции в организме выработалась более совершенная защита, которую осуществляют лимфоциты. Лимфоциты подразделяются на несколько типов. В-клетки названы так, потому, что у человека они созревают в костном мозге (Bone marrow) и органах-аналогах сумке Фабрициуса птиц (Bursa fabricii). Т-лимфоциты созревают в Тимусе.

Среди лимфоцитов каждого типа существуют подтипы (субпопуляции), осуществляющие разные функции. Среди В-лимфоцитов клетки, превращающиеся в плазматические, продуцирующие антитела и В-клетки памяти (они длительно живут в организме и способны быстро выработать антитела при повторном попадании антигена в организм).

Среди Т-лимфоцитов выделяют Т-цитотоксические, способные уничтожать инфицированные и опухолевые клетки своего организма. Т-помощники (хелперы)- подсказывающие В-клеткам и Т-цитотоксическим как им действовать. Т-регуляторные, обеспечивающие контроль иммунного ответа и не позволяющие иммунной системе повреждать собственный организм.

Особым типом лимфоцитов являются натуральные киллеры (NK-клетки), они играют важную роль в обеспечении противовирусного иммунитета. Процессы созревания лимфоцитов и реакции иммунного ответа регулируются растворимыми факторами, называемыми цитокинами.
В настоящее время описано более 350 форм и идентифицировано более 300 генов первичных иммунодефицитов
На любом этапе дифференцировки иммунокомпетентных клеток (ИКК), а также развития иммунного ответа, в результате генетических дефектов или под воздействием каких-либо повреждающих факторов могут развиться нарушения. Первичные иммунодефициты являются генетически-опосредованными заболеваниями. Понятие «Первичный иммунодефицит» включает как дефекты, приводящие к развитию количественной и/или функциональной недостаточности так и к неконтролируемой активации пролиферации ИКК, и формированию аутоиммунных, аутовоспалительных и аллергически заболеваний.

В настоящее время описано более 350 форм и идентифицировано более 300 генов первичных иммунодефицитов. Все они подразделены на 9 больших групп, в зависимости от преобладающих иммунологических дефектов.

Самыми тяжелыми являются иммунодефициты при которых существуют количественные или функциональные дефекты, затрагивающие Т-клетки и В-клетки. Они включают тяжелые комбинированные иммунодефициты (тяжелую комбинированную иммунную недостаточность – ТКИН), синдром гипериммуноглобулинемии М.
Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность
ТКИН включает генетически гетерогенные самые тяжелые формы иммунодефицитов. У больных развиваются тяжелые инфекции, вызванные бактериями, грибами, вирусами, условно-патогенными (оппортунистическими, не вызывающими у здоровых людей заболеваний) микроорганизмами, микобактериями, входящими в состав вакцины БЦЖ.

Детей с ТКИН можно вылечить только с помощью пересадки костного мозга.
Синдром гипериммуноглбулинемии М протекают менее тяжело, его можно лечить с помощью профилактического назначения антибиотиков, противогрибковых препаратов, сульфометоксазола-триметоприма и введений внутривенного иммуноглобулина.

Но, несмотря на такое лечение у больных часто развиваются тяжелые, жизнеугрожающие осложнения и в целом прогноз заболевания является неблагоприятным. При синдроме гипериммуноглобулинемии М тоже проводится трансплантация костного мозга.
Синдром Вискотта-Олдрича
Синдром Ниймеген
Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар)
Синдром Ди-Джорджи
Синдром Кабуки
Синдром Гипериммуноглобулинемии Е
Вторую большую группу составляют иммунодефициты, ассоциированные с синдромальными проявлениями. Они так называются, потому, что помимо дефекта иммунной системы у детей обязательно имеются другие симптомы, которые являются следствием того же генетического дефекта в результате которого возникает иммунная недостаточность.

В эту группу следующие заболевания: синдром Вискотта-Олдрича, синдром Ниймеген, Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар), синдром Ди-Джорджи, синдром Кабуки, синдром Гипериммуноглобулинемии Е.

Иммунологические нарушения при этих синдромах отличаются, однако при всех страдают функции и Т-клеток и В-клеток, поэтому больные нуждаются в профилактическом назначении антибиотиков, противогрибковых, сульфометоксазола-триметоприма, в некоторых случаях и противовирусных препаратах, заместительной терапии иммуноглобулином для внутривенного введения.

При синдроме Вискотта-Олдрича большинству пациентов показана пересадка костного мозга. В настоящее время трансплантация костного мозга проводится и пациентам с синдромом Ниймеген из-за того, что при этом заболевании очень часто развиваются онкологические заболевания.
Агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток и общая вариабельная иммунная недостаточность
К третьей группе относятся иммунодефициты с преимущественным нарушением антителопродукции: агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток и общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН).

При этих иммунодефицитах функции Т-клеток страдают мало, а вот В-клетки неспособны продуцировать антитела.

Основным методом лечения является заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином при ОВИН необходимо применение сульфометоксазола-триметоприма (профилактическая схема). При необходимости назначаются антибиотики.
Иммунная дисрегуляция
К четвертой группе относятся заболевания иммунной дисрегуляции. Это в результате нарушается такие состояния, при которых нарушен баланс работы иммунной системы и результате с одной стороны нарушается защита от патогенов, а с другой происходит чрезмерная активация ИКК и повреждение органов и тканей собственного организма.

В эту группу входят Х-сцепленные лимфопролиферативные синдромы, аутоиммуный лимфопролиферативный синдром, наследственный гемофагоциторный лтмфогистиоцитоз, синдром Х-сцепленная иммунной дисрегуляций, полиэндокринопатии, энтеропатии (IPEX).

При этих заболеваниях больные нуждаются не только в препаратах, помогающих защитить организм от инфекций (антибиотики, противогрибковые препараты, суьфаметоксазол-триметоприм), ни и лекарства, подавляющие активность иммунной системы (глюкокортикоиды, иммунодепрессанты).
Врожденные нейтропении и хроническая гранулематозная болезнь
В пятую группу входят заболевания пациентов, у которых уменьшено количество или нарушена функция нейтрофилов и макрофагов, клеток, обеспечивающих первую линию защиты. В результате развиваются тяжелые инфекционные процессы.

К таким заболеваниям относятся тяжелые врожденные нейтропении и хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ).

Основным методом лечения является назначение антибиотиков и противогрибковых средств. При нейтропениях вводят специальный препарат, усиливающих продукцию нейтрофилов в костном мозге – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). В тяжелых случаях при врожденной нейтропении проводится трансплантация костного мозга.

При ХГБ нейтрофилы неспособны переварить попавшие в них микробы, в результате развиваются тяжелые инфекции, а в результате сопутствующей хроническому присутствию антигенов в организме – гиперактивация ИКК с формированием гранулем и аутовоспалительных поражений органов. Так как макрофаги играют ведущую роль при развитии иммунного ответа на микобактерии (микроорганизмы, вызывающие туберкулез и их подвид, содержащийся в вакцине БЦЖ), у больных детей часто возникают осложнения после вакцинации БЦЖ.

В связи с тяжелым течение заболевания и высоким риском развития жизнеугрожающих осложнений большинству пациентов с ХГБ показано проведение трансплантации костного мозга.
Аутовоспалительные
заболевания
Шестую группу составляют крайне редко встречающиеся дефекты врожденного иммунитета.

В седьмую группу входят заболевания, называемые наследственными аутовоспалительными синдромами (аутовоспалительными заболеваниями – АВЗ).

При них развивается чрезмерная активация иммунной системы, которая характеризуется рецидивирующими подъемами температуры, наличием воспалительной активности в лабораторных анализах без признаков инфекционных процессов.

Для лечения АВЗ используются препараты, подавляющие выработку и активность противовоспалительных цитокинов.
Дефекты комплемента – системы взаимодействующих протеинов
Фенокопии иммунодефицитов
Восьмую группу составляют дефекты комплемента – системы взаимодействующих протеинов, относящихся к растворимым факторам естественного иммунитета.

Чаще всего среди этих редких заболеваний встречается дефицит ингибитора С1, в результате которого развивается наследственный ангионевротический отек НАО.

Для лечения НАО используются специальные препараты.

К девятой группе относят так называемые фенокопии иммунодефицитов. Это заболевания, которые возникают в результате мутаций, которые происходят в клетках больного. Такие клетки формируют патологический клон, обеспечивающий развитие симптомов болезни.
Для успешной диагностики ПИД, прежде всего, необходима информированность врачей о наличии таких заболеваний и алгоритмов их диагностики.

Учитывая наличие большого количества сведений о ПИД в различных информационных ресурсах, заподозрить наличие иммунодефицита у ребенка могут родители и обратиться к специалисту аллергологу-иммунологу.

Врач, к которому обратился пациент (родители пациента) с подозрение на наличие ПИД прежде всего выясняет жалобы больного/его родителей, сведения о росте и развитии ребенка с первых дней жизни. Ему необходимо узнать подробное описание течения всех перенесенных заболеваний, сведения об их лечении и проведенных анализах.

Обязательным является сбор генеалогического анамнеза, то есть сведений о наличии заболеваний у родственников пациента (родных, двоюродных, троюродных братьев и сестер, родителей, бабушек, дедушек и их родственников).

Тщательный осмотр пациента дает дополнительную информацию, которая вместе с хорошо собранным анамнезом дает возможность определить план обследования.

Обследование включает лабораторную и инструментальную диагностику. К лабораторным исследованиям относятся клинический и биохимический анализы крови, определение концентраций сывороточных иммуноглобулинов, определение содержания различных типов (популяций) лимфоцитов, и некоторые другие методы.

Инструментальная диагностика включает проведение ультразвукового исследования, рентгенографии и компьютерной томографии различных органов, эндоскопических методов, микроскопическое исследование тканей, взятых при биопсии.
Отдельный блок включает проведение молекулярно-генетических исследований, которые позволяют выявить мутации, приведшие к развитию ПИД.

Эти методы требуют наличия специализированного оборудования и аналитических программ и могут занять длительное время - от нескольких недель до нескольких месяцев.
Трансплантация костного мозга - стволовых гематопоэтических клеток
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток/костного мозга (ТГСК/ТКМ), позволяет полностью излечить ПИД.

Все кроветворные клетки, включая те, которые обеспечивают иммунный ответ происходят из гемопоэтичекой стволовой клетки. В костном мозге содержится большое количество стволовых клеток. С помощью специальной кратковременной подготовки донора, можно добиться того, что большое количество стволовых клеток попадет в кровь и с помощью специального оборудования можно набрать достаточное для трансплантации количество стволовых клеток из крови.

Для здоровья донора забор костного мозга или подготовка и последующий сбор стволовых клеток из крови не опасны (в качестве доноров для детей с ПИД могут выступать братья и сестры больного достигшие веса 10 кг).

Несмотря на то, что при ПИД иммунная система неспособна нормально работать, в организме больного присутствует достаточное количество кроветворных клеток, которые с одной стороны «занимают место», не позволяя донорским клеткам прижиться, а с другой стороны даже неполноценный донорский иммунитет старается защитить своего хозяина и уничтожить «пришельцев».

Для того, чтобы ТГСК/ТКМ прошла удачно, необходимо соблюдать определенные правила. Во-первых, реципиент (пациент) и донор должны как можно лучше подходить друг другу, то есть иметь одинаковые антигены главного комплекса гистосовместимости (совместимости тканей - HLA). Таким одинаковым набором могут обладать родные братья или сестры больного (не все, так как дети наследуют от родителей разные комбинации антигенов гистосовместимости) или совершенно посторонние люди, у которых случайно оказался идентичный набор HLA. В подавляющем большинстве случаев, родители подходят своим детям только наполовину.

Перед проведением ТГСК/ТКМ больному надо провести специальный курс химиотерапии препаратами, которые уничтожат его кроветворную систему и освободят место для донорских клеток. Донорские клетки также подвергаются специальной обработке, чтобы трансплантат не содержал лимфоцитов, способных навредить организму донора. В период подготовке к проведению трансплантации и до момента приживления и начала нормального функционирования донорских клеток, организм пациента не способен защищаться от инфекций, поэтому ТГСК/ТКМ проводится в специальных отделениях, оборудованных боксами со стерильным воздухом.

Больным детям нельзя выходить из боксов, к ним входят только один из родителей и врачи, которые переодеваются в стерильную одежду. Пища для детей должна проходить длительную термическую обработку, чтобы в ней погибли все микроорганизмы. Кроме этого, до того, как полностью восстановятся все ростки кроветворная (тромбоциты, эритроциты), больные нуждаются в переливаниях тромбоконцентрата и эритроцитарной массы, которые перед введением больному обязательно должны быть обработаны определенными дозами ионизирующего облучения.

Это не вредит тромбоцитам и эритроцитам, а минимальные количества лимфоцитов, неизбежно содержащихся в препаратах крови - гибнут и не могут нанести вреда больному вызывав так называемую постррансфузионную реакцию трансплантат против хозяина.

После проведения ТГСК/ТКМ могут возникнуть осложнения, несмотря на подготовку донора и трансплантируемых клеток. Трансплантированные клетки могут плохо прижиться и не суметь обеспечить нормальную функцию новой иммунной системы, это называется гипофункцией трансплантата.

Незначительное количество клеток больного, оставшееся после проведения химиотерапии, могут вытеснить донорские и больной вернется с своему «исходному» ПИД. А еще донорские клетки, для которых организм больного все-таки «не совсем свой», могут начать «защищаться» от него. Это выражается в повреждении тканей и органов пациента и называется «реакцией трансплантат против хозяина – РТПХ».

При острой РТПХ, начинающейся вскоре после проведения ТГСК/ТКМ поражаются кожа, слизистые желудочно-кишечного тракта, при тяжелых формах - печень, легкие. Для лечения РТПХ применяются препараты, подавляющие излишнюю активность трансплантированных клеток. Иногда симптомы РТПХ могут сохраняются в течение длительного времени, переходя в хроническую форму.

Когда клетки донора приживаются и начинают нормально функционировать пациент не получает лечения, однако все равно необходимо наблюдение врачей и проведение регулярных контрольных клинико-лабораторных обследований.

Следует помнить, что после проведения ТГСК/ТКМ все прививки (если они проводились) до трансплантации «аннулируются» и необходимо проведении вакцинации.
Генная терапия ПИД
В последние 10-15 лет разрабатывается новый метод излечения ПИД c помощью генной терапии.

При генной терапии в стволовые клетки больного на вирусном носителе (векторе) вводят здоровый ген. Обработанные таким образом стволовые клетки больного становятся «здоровыми».

Для того чтобы провести такую процедуру, необходимо сначала взять у больного ребенка побольше стволовых клеток (как у донора при проведении ТГСК). После этого пациенту проводится химиотерапия, чтобы освободить место для приживления «вылеченных» стволовых клеток, вводятся эти клетки.

Так же, как и при проведении ТГСК от донора в период от начала проведения химиотерапии и до приживления стволовых клеток, организм пациента не может защититься от инфекций, кроветворная система не обеспечивает потребностей в тромбоцитах и эритроцитах (так-же как при ТГСК от родственного или неродственного донора).

По сути генная терапия является аутологичной ТГСК (в качестве трансплантата используются собственные стволовые клетки пациента, вылеченные ex vivo, то есть вне организма, от генетического дефекта. После использования генной терапии нет риска развития РТПХ, и отторжения трансплантата. Тем не менее до полного приживления пересаженных клеток и восстановления функций иммунной системы необходимо соблюдение такого-же режима стерильности, и последующей вакцинации, как и при аллогенной ТГСК/ТКМ.

В начале использования генной терапии у некоторых пациентов с ПИД развивались злокачественные заболевания крови (лейкозы). Это грозное осложнение было связано с тем, что используемые в то время вирусные векторы не только доставляли здоровые ген, но и встраивались в геном клетки, вызывая ее злокачественную трансформацию.

Методы генной терапии постоянно совершенствуются и в настоящее время для доставки здорового гена используются векторы, которые неспособны вызвать злокачественную трансформацию стволовых клеток.

Ограничения спектра ПИД, при которых используется генная терапия, обусловлена разработкой безопасных для пациентов методов доставки здоровых генов в клетки.